Cariotipo Sindrome De Turner

Como interpretar um laudo de cariotipo para síndrome de Turner na prática

A síndrome de Turner é uma condição que afeta mulheres e está ligada à monossomia completa ou parcial do cromossomo X. No laboratório de citogenética, o diagnóstico começa com o cariotipo sindrome de turner, que segue as convenções do ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature). A maioria dos casos reportados mostra o cariótipo 45,X, mas existem variantes importantes que precisam ser bem identificadas. O padrão 45,X representa cerca de 45% dos casos. O mosaico 45,X/46,XX aparece em aproximadamente 30% dos indivíduos. A presença de X em anel, roturas no braço curto, deleções no braço curto (45,X,del(Xp)) e isocromossomo do braço longo [45,X,i(Xq)] completam o espectro. Cada uma dessas configurações tem implicações clínicas diferentes que não vou detalhar aqui, porque dependem do tecido analisado e da linha celular dominante. Uma coisa que todo iniciante esquece é que o cariótipo de linfócitos sanguíneos nem sempre reflete o cariótipo de outros tecidos. Já recebi casos onde o sangue mostrava 46,XX puro e o fibroblasto de pele, colhido por biópsia, revelava uma linha 45,X em 40% das células. O paciente tinha os estigmas clínicos clássicos: baço alto, pescoço alado, insuficiência ovariana. A interpretação correta exigiu pedir o cariograma em fibroblastos, não só em linfócitos.

Metodologia de preparo e análise

O preparo do cariograma envolve cultura de linfócitos com fito-hemaglutinina por 72 horas, arresto metafásico com colcemide, hipotonicidade com KCl 0,075 M, fixação com metanol e ácido acético, e montagem dos slides. A corrida citogenética geralmente leva de 10 a 14 dias úteis. A análise requer pelo menos 20 metafases contadas, mas em casos de mosaico discreto, o número sobe para 50 a 100 metafases antes de se considerar uma linha ausente. O FISH (hybridization in situ fluorimétrica) com sondas para regiões SNRPN e DXZ1 no centrômero do X acelera a triagem de mosaico quando o cariograma convencional é inconclusivo. Isso reduz o tempo de diagnóstico de duas semanas para cerca de 72 horas, mas o FISH sozinha não substitui o cariótipo completo porque não detecta translocações balanceadas nem rearranjos estruturais complexos.

Pegadinhas comuns na interpretação

O isocromossomo do braço longo, i(Xq), é um dos mais problemáticos. Ele resulta de uma divisão transversal errada do centrômero durante a meiose. O resultado é uma célula com dois braços longos e ausência do braço curto. A região Xp contém genes essenciais para a estatura e para a função ovariana, então a deleção ou perda desse braço tem impacto clínico direto. O gene SHOX, localizado na região pseudoautosômica PAR1 do braço curto, é especialmente relevante. Uma cópia deletada já causa baixa estatura; duas cópias deletadas agravam o quadro. Outro erro frequente é confundir um X em anel com um artefato de montagem. Anéis podem se formar por deleções terminais de ambos os braços com união das extremidades. Eles são instáveis e tendem a ser perdidos durante a divisão celular, o que gera um mosaico de 45,X e células com anel. Em alguns casos, o anel pode sofrer recombinação e gerar uma linha 46,XX aparentemente normal em parte das metafases. O resultado é um cariótipo que parece discrepante entre diferentes amostras do mesmo paciente. Recomendo sempre pedir a análise molecular por CGH-array ou sequenciamento de nova geração para complementar o cariograma quando houver discordância entre o fenótipo e o cariótipo convencional. O array detecta microdeleções e CNVs que o banding cytogenético não resolve, e o custo caiu bastante nos últimos anos. Em centros públicos do Brasil, o teste ainda depende de liberação por laudo médico e disponibilidade do laboratório referência.

Interpretação clínica dos principais cariótipos

Para o cariótipo 45,X puro, as manifestações mais frequentes incluem baixa estatura, torácida em barraca, valvulopatia aórtica bicúspide, insuficiência ovariana primária, surdez de condução e renal ectópica. A estatura adulta média sem tratamento com GH fica em torno de 143 cm, mas com reposição precoce de hormônio do crescimento, pode-se ganhar 8 a 12 cm adicionais. No mosaico 45,X/46,XX, o espectro é mais amplo. Algumas pacientes têm puberdade espontânea e fertilidade preservada. A porcentagem de células 45,X no sangue nem sempre correlaciona com a gravidade clínica porque o tecido ovariano e a pele podem ter proporções diferentes. Um estudo com 200 pacientes mostrou que a fração de linhas 45,X no sangue periférico variava de 5% a 90%, e a idade de menarca espontânea ia dos 11 aos 22 anos sem relação linear com essa porcentagem. A presença de material genético do braço curto do X, mesmo em forma de anel incompleto ou como marcação de bandeamento preservada, costuma ser fator protetor para a função ovariana. Sem esse material, o risco de gonadoblastoma aumenta se houver tecido gonadal disgenético em forma de streak gonads. Nesses casos, a profilaxia cirúrgica com gonadectomia preventiva é considerada, principalmente após a puberdade quando a diferenciação sexual já ocorreu.

Quando o cariotipo sindrome de turner não é suficiente

Existem pacientes com fenótipo clássico de Turner e cariótipo 46,XX normal. Nesses casos, a causa pode ser uma mutação em gene específico como SHOX, que causa baixa estatura isolada quando heterozigoto e um fenótipo Turner leve quando homozigoto. Também há síndromes com sobreposição clínica, como a síndrome de Noonan, que pode ser confundida com Turner em meninas com baço alto e cardíopatia congênita. O Noonan é autossômico dominante e envolve genes como PTPN11, SOS1, RAF1. O teste genético moleculares é o que separa as duas entidades nessa situação. Outro ponto que muitos profissionais ignoram é a Vigilância cardiológica. A síndrome de Turner temAssociation forte com coartação da aorta, comunicação interventricular, válvula aórtica bicúspide e dilatação da raiz aórtica. O rastreamento deve começar no diagnóstico e repetir a ressonância magnética cardíaca anualmente, pois a dissecção aórtica é uma complicação rara, mas letal, que ocorre mais frequentemente na vida adulta. A literatura reporta incidência de 1% a 2% até os 40 anos de idade em populações rastreadas. Se o laudo mostrar qualquer linha com material Y, como 45,X/46,XY ou estruturas tipo Y, o risco de gonadoblastoma salta para cerca de 20% a 30%. Nesse cenário, a gonadectomia profilática é indicada independentemente da idade, salvo raras exceções sob avaliação multidisciplinar. Não adianta esperar para ver se o tumor se desenvolve; o acompanhamento com ultrassom e dosagem de lactato desidrogenase não substitui a remoção cirúrgica nessas situações.

Conduza sua prática com base nesses pontos

O diagnóstico citogenético é apenas o primeiro passo. O acompanhamento precisa envolver endocrinologia, cardiologia, nefrologia, otorrinolaringologia e psicologia. A reposição hormonal com estrógeno deve ser iniciada por volta dos 11 a 12 anos, em doses baixas e tituladas gradualmente, para evitar sangramentos anovulatórios precoces e favorecer o desenvolvimento secundário adequado. A via transdérmica de estrogênio pode ser preferível em algumas pacientes com história de trombose familiar, porque evita o efeito de primeira passagem hepática. Em casos de mosaicismo com linha 46,XX predominante, a possibilidade de gestação existe, mas o risco de complicações cardiovasculares e obstétricas é maior do que na população geral. A avaliação pré-conceitual com ecocardiograma e avaliação da função tireoidiana é obrigatória antes de tentativas de concepção. A fertiloterapia com doação de óvulos é a via mais comum, já que a maioria das pacientes com Turner tem reserva ovariana insuficiente ou ausente. A qualidade do laudo citogenético depende do técnico que conta as metafases e do citogeneticista que assina. Dois laudos do mesmo paciente, feitos em laboratórios diferentes, podem variar na fração de mosaico se a profundidade de contagem não for padronizada. A recomendação da Sociedade Brasileira de Genética Médica e da Academia Americana de Medicina Genômica é que o laudo inclua sempre o número de metafases analisadas, o método de banding utilizado, e a referência ao cariótipo segundo as regras ISCN vigentes. Sem essas informações, a interpretação clínica fica comprometida.